Кто и как ищет лекарство от рака

Усилия и ресурсы, направляемые на борьбу с онкологическими заболеваниями, колоссальны, как и достижения в этой области. Но почему же до сих пор нет таблетки от рака? На IV Всероссийском форуме «Наука будущего — наука молодых» на этот и другие вопросы, связанные с диагностикой и лечением онкологии, ответил один из ведущих мировых ученых в области доставки лекарств, доктор химических наук, профессор МГУ, директор Центра нанотехнологий для доставки лекарств и Института наномедицины Университета Северной Каролины Александр Кабанов.

HBR Россия: Хотя все говорят о прогрессе в терапии рака, согласно статистике, количество людей, умирающих от онкологических заболеваний, последнее десятилетие увеличивается. Чем это объясняется?

Александр Кабанов: Действительно, количество умирающих от рака увеличивается. Но нужно учитывать, что население планеты постоянно растет и стареет. Если статистические данные нормализовать по численности населения и по возрастным группам, учитывая увеличение продолжительности жизни, то окажется, что реальная смертность от онкологических заболеваний в мире снижается. Вероятность того, что человек практически с любым типом рака проживет пять лет после обнаружения заболевания, увеличилась по сравнению с 70-ми годами прошлого века.

Заболеваемость раком связана в том числе с возрастом?

Конечно: чем старее население, тем выше заболеваемость. Есть и детские раки, но чем старше становится человек, тем больше шансов, что у него разовьется тот или иной вид рака. С возрастом происходит дряхление клеток организма, накапливаются определенные повреждения, нарушения, воспаления. Это сложный процесс, и он может приводить к раку.

Что еще, кроме старения, может провоцировать рак?

Факторов множество. В первую очередь, конечно, курение. Кроме этого — радиационное поражение, асбест, многие пестициды, которые используются, чтобы повысить урожайность. Например, в США в регионах, где развито сельское хозяйство, скажем в Небраске, риск возникновения ряда типов рака повышен у фермеров, применяющих гербициды. Ну и, конечно, существуют генетические факторы.

Можете ли вы вкратце обрисовать историю лекарственной борьбы с раком?

Первые химические соединения, использовавшиеся для лечения рака, — горчичные газы, которые применяли в качестве боевых отравляющих веществ. Они отравляли ДНК раковых клеток, но не слишком избирательно, поэтому убивали и нормальные ткани.

Формально точкой отсчета в области химиотерапии рака стало открытие антифолатов, сделанное Сидни Фарбером. Это было в 1950-х годах. Многие раковые клетки потребляют большое количество производных фолиевой кислоты, и в них повышен уровень фолатных рецепторов. Это особенно характерно для наиболее агрессивных видов рака. Фарбер предложил вещества, которые могут блокировать этот рецептор и метаболизм фолатов и убивать раковые клетки.

За следующие три десятилетия на рынок вывели доксорубицин — антибиотик, который встраивается в молекулы ДНК и приводит к их нарушению, а также много других лекарств на основе небольших органических молекул, действующих на разные мишени в раке. К сожалению, все эти химические соединения очень токсичны и опасны для здоровых клеток.

К 1997 году появились лекарства на основе антител. Антитела — это белковые молекулы, которые предназначены природой для того, чтобы очень точно узнавать определенные химические структуры. Они могут связываться с другими молекулами, в частности с рецепторами на поверхности раковой клетки, и мешать их работе. Или с кровеносными сосудами в раковой опухоли — и те перестанут расти и питать раковые клетки полезными веществами: раковые клетки будут умирать, а опухоль сокращаться. Сейчас среди основных лекарств примерно половина основана на антителах. Это прорывная технология.

То есть с появлением антител проблема токсичности для здоровых клеток оказалась решена?

Стало казаться, что да: мы ушли от неспецифического воздействия (массового удара по всем ДНК с помощью горчичного газа) к вроде бы абсолютно специфическому узнаванию молекулярных мишеней с помощью антител. Действительно, у антител много преимуществ — но и масса проблем. Они тоже действуют на нецелевые клетки, приводя к побочным эффектам. Раковые опухоли могут вырабатывать устойчивость к антителам, и тогда антитела перестают действовать. Поэтому отказываться от небольших высокоактивных химиотерапевтических соединений при создании арсенала новых лекарств пока рано. Однако многие из этих соединений быстро расщепляются в организме, и продукты их расщепления становятся токсичными. Кроме того, они часто плохо растворимы. Из-за этого их очень непросто доставить туда, где находятся раковые клетки.

Как решить эти проблемы?

Пытались изменить структуру молекул. Но поскольку молекулы маленькие, если изменить в них что-то одно, то поменяется и что-то другое. Так что если, например, сделать нерастворимую молекулу растворимой, она потеряет свою активность. Родилась идея — вместо того чтобы пытаться изменить молекулы, упаковать их в некий контейнер таким образом, чтобы они оказались изолированы от окружающей среды. И тогда на поверхности этого контейнера можно поместить то, что нам нужно: посадить туда полимеры, которые будут препятствовать узнаванию этого контейнера белками, выводящими его из организма. Контейнер будет бездействовать до тех пор, пока не подойдет к клетке, с которой должен взаимодействовать, а потом войдет в эту клетку и выпустит лекарство. Таким образом родилась идея направленной доставки лекарств.

Очевидно, что этот контейнер должен быть маленьким — меньше 100 нанометров. Сейчас выяснилось, что и это много, потому что опухоли, в которые он должен войти, часто бывают плотными и проникнуть в них может только очень маленькая частица. В общем, стали думать о наноматериалах. Так родилась наномедицина.

И все же, несмотря на все успехи фармакологии, панацеи от рака найти так и не удалось?

Рак — это не одно, а большое количество разных заболеваний, объединенных общими признаками. Даже рак одного органа может быть разным, протекать по-разному и нести разные риски. Так что и прогноз, и ход лечения разные. В этом смысле единой стратегии лечения рака не существует и не может существовать.

Хотя «таблетки» от рака нет, новые стратегии широкого действия уже просматриваются. Появляется больше лекарств, на которые будет отвечать все больше пациентов. И это существенный прогресс: если раньше на лекарство отвечало ноль процентов людей, а сейчас десять, а случаев заболевания 100 тыс., это означает, что вы спасли 10 тыс. людей, а если 40% — то 40 тыс. Так что эти проценты — борьба за чью-то жизнь.

Вы сказали, что раковые клетки мутируют и приобретают устойчивость к лекарствам. Не получится ли так, что борьба с раком бесконечна: находится новое лекарство — и рак учится ему противостоять?

Действительно, в ответ на химиотерапию раковые клетки мутируют. Например, рак может избавляться от рецептора, на который настроено лекарство, или начать вырабатывать клетки, в которых есть насосы, способные выкидывать молекулу с лекарством, или производить ферменты, которые быстро расщепляют лекарства. В итоге образуется рак, который фактически нельзя убить с помощью того или иного лекарства. Это происходит очень часто, поэтому надо постоянно придумывать новые методы борьбы.

Но сказать, что борьба с раком не приносит плодов, безусловно, нельзя. В лечении некоторых видов рака — рак простаты, метастатическая меланома, определенные типы рака груди — достигнут существенный прогресс. Но это заслуга не только химиотерапии. Важны и правильная диагностика, и вовремя проведенная хирургическая операция, и последующие уход и наблюдение. Все это помогает либо полностью победить рак, либо взять его под контроль. Так что я не могу сказать, что картина пессимистическая.

Можете ли вы привести цифры, ­подтверждающие ваши слова?

В США средняя пятилетняя выживаемость после постановки диагноза с 1970-х по 2007—2013 годы выросла с 50 до 67%. Приведу статистику по разным видам рака. Рак простаты — выживаемость выросла с 68 до 99%, рак щитовидки — с 92 до 98%, меланома — с 81 до 91%, а сейчас, думаю, стало еще больше. Рак груди — с 75 до 90%. Рак почек — с 50 до 74%. Лейкемия — с 34 до 60%. Миелома — с 24 до 49%. То есть по очень большому количеству раков идут крупные подвижки. Это происходит в результате того, что люди стали меньше курить, больше следить за своим здоровьем, врачи — лучше определять рак на тех стадиях, когда его можно лечить, а ученые разработали новые лекарственные препараты.

Существуют ли виды рака, которые невозможно или сложно вылечить?

Рак мозга, например. Пятилетняя выживаемость у больных раком мозга остается низкой — было 22%, стало 30%. Очень низкий пятилетний прогноз у панкреатического рака — было 2,5%, стало 8,2%. Рак печени — было 3%, стало 17—18%. Рак легких — было 13%, стало 18%. Рак пищевода — было 5%, стало 18%. Пока это очень низкие показатели.

Почему учитывается именно пяти­летний прогноз?

Если человек прожил пять лет, шансы на то, что он проживет дольше, становятся очень большими.

С чем связано улучшение ранней диагностики рака?

С лучшим пониманием заболевания и внедрением определенных практик. Например, раньше женщины не делали маммографию, а теперь делают. Появились более тонкие молекулярные методы диагностики — можно увидеть рак с помощью антител или специальных молекул. Однако далеко не все ранние обнаружения приводят к увеличению продолжительности жизни. Можно найти в организме несколько раковых клеток, когда они не опасны, тут же побежать делать химиотерапию и, поскольку это отрава, умереть раньше времени. Я не клиницист, не врач, но как ученый могу сказать, что нужно слушать советы докторов. Иногда знать слишком много вредно, а иногда абсолютно необходимо.