Кто и как ищет лекарство
от рака

Усилия и ресурсы, направляемые на борьбу с онкологическими заболеваниями, колоссальны, как и достижения в этой области. Но почему же до сих пор нет таблетки от рака? На IV Всероссийском форуме «Наука будущего — наука молодых» на этот и другие вопросы, связанные с диагностикой и лечением онкологии, ответил один из ведущих мировых ученых в области доставки лекарств, доктор химических наук, профессор МГУ, директор Центра нанотехнологий для доставки лекарств и Института наномедицины Университета Северной Каролины Александр Кабанов.

HBR Россия: Хотя все говорят о прогрессе в терапии рака, согласно статистике, количество людей, умирающих от онкологических заболеваний, последнее десятилетие увеличивается. Чем это объясняется?

Александр Кабанов: Действительно, количество умирающих от рака увеличивается. Но нужно учитывать, что население планеты постоянно растет и стареет. Если статистические данные нормализовать по численности населения и по возрастным группам, учитывая увеличение продолжительности жизни, то окажется, что реальная смертность от онкологических заболеваний в мире снижается. Вероятность того, что человек практически с любым типом рака проживет пять лет после обнаружения заболевания, увеличилась по сравнению с 70-ми годами прошлого века.

Заболеваемость раком связана в том числе с возрастом?

Конечно: чем старее население, тем выше заболеваемость. Есть и детские раки, но чем старше становится человек, тем больше шансов, что у него разовьется тот или иной вид рака. С возрастом происходит дряхление клеток организма, накапливаются определенные повреждения, нарушения, воспаления. Это сложный процесс, и он может приводить к раку.

Что еще, кроме старения, может провоцировать рак?

Факторов множество. В первую очередь, конечно, курение. Кроме этого — радиационное поражение, асбест, многие пестициды, которые используются, чтобы повысить урожайность. Например, в США в регионах, где развито сельское хозяйство, скажем в Небраске, риск возникновения ряда типов рака повышен у фермеров, применяющих гербициды. Ну и, конечно, существуют генетические факторы.

Можете ли вы вкратце обрисовать историю лекарственной борьбы с раком?

Первые химические соединения, использовавшиеся для лечения рака, — горчичные газы, которые применяли в качестве боевых отравляющих веществ. Они отравляли ДНК раковых клеток, но не слишком избирательно, поэтому убивали и нормальные ткани.

Формально точкой отсчета в области химиотерапии рака стало открытие антифолатов, сделанное Сидни Фарбером. Это было в 1950-х годах. Многие раковые клетки потребляют большое количество производных фолиевой кислоты, и в них повышен уровень фолатных рецепторов. Это особенно характерно для наиболее агрессивных видов рака. Фарбер предложил вещества, которые могут блокировать этот рецептор и метаболизм фолатов и убивать раковые клетки.

За следующие три десятилетия на рынок вывели доксорубицин — антибиотик, который встраивается в молекулы ДНК и приводит к их нарушению, а также много других лекарств на основе небольших органических молекул, действующих на разные мишени в раке. К сожалению, все эти химические соединения очень токсичны и опасны для здоровых клеток.

К 1997 году появились лекарства на основе антител. Антитела — это белковые молекулы, которые предназначены природой для того, чтобы очень точно узнавать определенные химические структуры. Они могут связываться с другими молекулами, в частности с рецепторами на поверхности раковой клетки, и мешать их работе. Или с кровеносными сосудами в раковой опухоли — и те перестанут расти и питать раковые клетки полезными веществами: раковые клетки будут умирать, а опухоль сокращаться. Сейчас среди основных лекарств примерно половина основана на антителах. Это прорывная технология.

То есть с появлением антител проблема токсичности для здоровых клеток оказалась решена?

Стало казаться, что да: мы ушли от неспецифического воздействия (массового удара по всем ДНК с помощью горчичного газа) к вроде бы абсолютно специфическому узнаванию молекулярных мишеней с помощью антител. Действительно, у антител много преимуществ — но и масса проблем. Они тоже действуют на нецелевые клетки, приводя к побочным эффектам. Раковые опухоли могут вырабатывать устойчивость к антителам, и тогда антитела перестают действовать. Поэтому отказываться от небольших высокоактивных химиотерапевтических соединений при создании арсенала новых лекарств пока рано. Однако многие из этих соединений быстро расщепляются в организме, и продукты их расщепления становятся токсичными. Кроме того, они часто плохо растворимы. Из-за этого их очень непросто доставить туда, где находятся раковые клетки.

Как решить эти проблемы?

Пытались изменить структуру молекул. Но поскольку молекулы маленькие, если изменить в них что-то одно, то поменяется и что-то другое. Так что если, например, сделать нерастворимую молекулу растворимой, она потеряет свою активность. Родилась идея — вместо того чтобы пытаться изменить молекулы, упаковать их в некий контейнер таким образом, чтобы они оказались изолированы от окружающей среды. И тогда на поверхности этого контейнера можно поместить то, что нам нужно: посадить туда полимеры, которые будут препятствовать узнаванию этого контейнера белками, выводящими его из организма. Контейнер будет бездействовать до тех пор, пока не подойдет к клетке, с которой должен взаимодействовать, а потом войдет в эту клетку и выпустит лекарство. Таким образом родилась идея направленной доставки лекарств.

Очевидно, что этот контейнер должен быть маленьким — меньше 100 нанометров. Сейчас выяснилось, что и это много, потому что опухоли, в которые он должен войти, часто бывают плотными и проникнуть в них может только очень маленькая частица. В общем, стали думать о наноматериалах. Так родилась наномедицина.

И все же, несмотря на все успехи фармакологии, панацеи от рака найти так и не удалось?

Рак — это не одно, а большое количество разных заболеваний, объединенных общими признаками. Даже рак одного органа может быть разным, протекать по-разному и нести разные риски. Так что и прогноз, и ход лечения разные. В этом смысле единой стратегии лечения рака не существует и не может существовать.

Хотя «таблетки» от рака нет, новые стратегии широкого действия уже просматриваются. Появляется больше лекарств, на которые будет отвечать все больше пациентов. И это существенный прогресс: если раньше на лекарство отвечало ноль процентов людей, а сейчас десять, а случаев заболевания 100 тыс., это означает, что вы спасли 10 тыс. людей, а если 40% — то 40 тыс. Так что эти проценты — борьба за чью-то жизнь.

Вы сказали, что раковые клетки мутируют и приобретают устойчивость к лекарствам. Не получится ли так, что борьба с раком бесконечна: находится новое лекарство — и рак учится ему противостоять?

Действительно, в ответ на химиотерапию раковые клетки мутируют. Например, рак может избавляться от рецептора, на который настроено лекарство, или начать вырабатывать клетки, в которых есть насосы, способные выкидывать молекулу с лекарством, или производить ферменты, которые быстро расщепляют лекарства. В итоге образуется рак, который фактически нельзя убить с помощью того или иного лекарства. Это происходит очень часто, поэтому надо постоянно придумывать новые методы борьбы.

Но сказать, что борьба с раком не приносит плодов, безусловно, нельзя. В лечении некоторых видов рака — рак простаты, метастатическая меланома, определенные типы рака груди — достигнут существенный прогресс. Но это заслуга не только химиотерапии. Важны и правильная диагностика, и вовремя проведенная хирургическая операция, и последующие уход и наблюдение. Все это помогает либо полностью победить рак, либо взять его под контроль. Так что я не могу сказать, что картина пессимистическая.

Можете ли вы привести цифры, ­подтверждающие ваши слова?

В США средняя пятилетняя выживаемость после постановки диагноза с 1970-х по 2007—2013 годы выросла с 50 до 67%. Приведу статистику по разным видам рака. Рак простаты — выживаемость выросла с 68 до 99%, рак щитовидки — с 92 до 98%, меланома — с 81 до 91%, а сейчас, думаю, стало еще больше. Рак груди — с 75 до 90%. Рак почек — с 50 до 74%. Лейкемия — с 34 до 60%. Миелома — с 24 до 49%. То есть по очень большому количеству раков идут крупные подвижки. Это происходит в результате того, что люди стали меньше курить, больше следить за своим здоровьем, врачи — лучше определять рак на тех стадиях, когда его можно лечить, а ученые разработали новые лекарственные препараты.

Существуют ли виды рака, которые невозможно или сложно вылечить?

Рак мозга, например. Пятилетняя выживаемость у больных раком мозга остается низкой — было 22%, стало 30%. Очень низкий пятилетний прогноз у панкреатического рака — было 2,5%, стало 8,2%. Рак печени — было 3%, стало 17—18%. Рак легких — было 13%, стало 18%. Рак пищевода — было 5%, стало 18%. Пока это очень низкие показатели.

Почему учитывается именно пяти­летний прогноз?

Если человек прожил пять лет, шансы на то, что он проживет дольше, становятся очень большими.

С чем связано улучшение ранней диагностики рака?

С лучшим пониманием заболевания и внедрением определенных практик. Например, раньше женщины не делали маммографию, а теперь делают. Появились более тонкие молекулярные методы диагностики — можно увидеть рак с помощью антител или специальных молекул. Однако далеко не все ранние обнаружения приводят к увеличению продолжительности жизни. Можно найти в организме несколько раковых клеток, когда они не опасны, тут же побежать делать химиотерапию и, поскольку это отрава, умереть раньше времени. Я не клиницист, не врач, но как ученый могу сказать, что нужно слушать советы докторов. Иногда знать слишком много вредно, а иногда абсолютно необходимо.

Какие новые методы диагностики появились в последнее время? Например, говорят о диагностике по анализу крови. Это возможно?

Для некоторых видов рака диагностика по крови возможна. Скажем, при раке простаты видны простатные антигены. Но многие раки скрыты, и по жидкостям их не определишь. Сейчас разрабатывают диагностику по запаху. Создаются специальные приборы, которые гораздо чувствительнее человеческого носа, — они улавливают определенные молекулы, которые говорят о наличии рака.

Многие раковые клетки расположены далеко от основной опухоли, и их не видно, поэтому ученые работают над методами визуализации этих клеток — например, создают флуоресцентные маркеры. Это важно для хирургов: они должны видеть, какие области надо вырезать, а какие нет. В отдаленных областях еще может не быть рака, но там уже достаточное количество раковых клеток, и шансы на то, что там возникнет рак, равны 100%.

Какие страны считаются передовыми в разработке лекарств от рака и лечении онкологических заболеваний?

США: американцы — лидеры в области борьбы с раком. В целом Европейский союз, Япония и, конечно, Израиль. В какой-то степени Южная Корея. В Китае, где смертность от рака растет очень быстро, ведутся серьезные исследования. Пока там не достигли должного уровня, но, безусловно, рано или поздно китайцы выйдут в лидеры.

Есть ли конкуренция между странами в области разработок?

Конечно, огромная: это фармацевтическая индустрия. Но это здоровая конкуренция: благодаря ей появляется сразу много лекарств, особенно антител, и на рынок выходит много продуктов.

А насколько развито международное сотрудничество?

В первую очередь, сотрудничество ученых появляется в результате публикаций. Когда вы публикуете свои работы, рассказываете о своих открытиях, вы толкаете прогресс. Это механизм, при котором государство говорит: я защищаю ваше право производить этот продукт в течение, условно говоря, 20 лет, но в обмен вы не будете скрывать свое изобретение от человечества и получите патент, который будет опубликован. Сама система устроена таким образом, чтобы стимулировать сотрудничество.

Информатика играет все большую роль в борьбе с раком: создаются огромные массивы данных о генетической природе заболеваний, так называемых «маркерах», указывающих на то или иное течение болезни и способы терапии, и т. д. Банки данных раковых заболеваний доступны по всему миру.

Какие разделы науки, кроме информатики, помогают в борьбе с раком?

Физика дает очень много как для наблюдений, для диагностики — например, томографы, так и для исследовательских целей — например, разные способы визуализации. Химики занимаются тем, что придумывают новые молекулы. Вместе с биологами они изучают полезность этих молекул. Классические биологи думают о том, как доставлять молекулы. Большую роль сейчас играет прикладная математика: базы данных становятся очень большими и, чтобы анализировать их, нужны хорошие математические средства. Все научные достижения сегодня междисциплинарные.

Каковы источники финансирования исследований в области борьбы с раком?

Поскольку я работаю в США, расскажу о том, как это устроено там. Правительство поддерживает исследования в области здравоохранения, так что в значительной степени они проводятся на деньги налогоплательщиков. Я считаю, что это правильная политика. Кроме того, исследования финансируют меценаты, они дают существенные деньги. Например, нашему факультету в Университете Северной Каролины один человек недавно ­подарил $100 млн, чтобы каждый год мы вкладывали по $10 млн в инновационные проекты даже на ранних стадиях. В Америке таких пожертвований много.

Бывают и частные пожертвования от родственников людей, которые умерли от рака, и от самих больных. Когда мы получаем от них деньги, это существенно повышает уровень нашей научной и нравственной ответственности.

Деньги идут и от компаний. Мировой фармацевтический рынок оценивается в триллион долларов. Поэтому компании тратят средства на собственные разработки, а также направляют своих сотрудников в университетские лаборатории на обучение и оплачивают их работу. С некоторыми компаниями мы заключаем договор на совместные исследования. Это в том числе международное сотрудничество.

В России научные исследования поддерживает, конечно, государство. Есть и немного меценатов, но масштаб их пожертвований ничтожен по сравнению с американским. Отчасти это связано с тем, что налоговые законы в Америке стимулируют людей делать подобные вложения, отчасти с тем, что денег в частных руках в США несопоставимо больше. Но, безусловно, Россия сильно отстает и в масштабе исследований, и в масштабе финансирования, и в степени вовлеченности общества в борьбу с раковыми заболеваниями.

Производятся ли в России свои противораковые препараты?

Мне не известны оригинальные лекарства, которые были бы недавно разработаны в этой стране. В России заимствуют уже внедренные иностранные технологии и создают компании, чтобы использовать их. Уже хорошо, что пытаются это сделать.

Известно, что разработанные лекарства далеко не всегда выходят на рынок. Почему так происходит?

Причин несколько. Академические ученые, занимающиеся инновационными разработками, не знают, как их реализовывать. Они проводят исследования и не задают себе многих вопросов, которыми задаются люди, связанные с производством. А если они начнут фокусироваться на этих вопросах, то не будут делать новых открытий. Так что либо продвижение на рынок, либо прорывные разработки. Это неизбежно. Академические ученые очень креативны, но в целом не предназначены для того, чтобы проталкивать свои изобретения. Это серьезная проблема.

Вторая проблема — чтобы показать, что изобретение будет работать на практике, часто нужны огромные деньги. Без средств на фармацевтический рынок не попасть, а чтобы большие компании поверили в разработку ученых и решили в нее вложиться, нужно потратить немало сил. Ведь у компаний риск в начале, на стадии идеи, максимален, вероятность успеха невелика, а деньги, которые надо вложить, огромные. Поэтому они не хотят браться за рискованные проекты. Кроме того, требования к лекарствам становятся все жестче, и регуляторы оказывают на фармкомпании серьезное давление. Это тоже увеличивает стоимость разработки. Поэтому фармацевтические гиганты предпочитают покупать маленькие компании, которые уже показали, что у них все получилось. Но создать успешную компанию нелегко: нужны десятки, а иногда и сотни миллионов долларов.

Я, возможно, нарисовал мрачную картину, но на самом деле все не так плохо. Единицы все-таки пробиваются и вносят большой вклад в развитие фармакологии. Благодаря им вся система работает. Некоторые академические ученые — к сожалению, не в России — открывают свои компании и добиваются успеха.

Сколько времени обычно проходит от разработки препарата до вывода на рынок?

Приведу пример. Молекулу паклитаксела открыли в 1962 году. А на рынок она вышла в виде лекарства «Таксол» в 1990-х годах, когда придумали, как ее доставлять в организме. Прошло больше 30 лет. В некоторых случаях этот срок превышает действие патента на само лекарство. Но, слава богу, патентуется и лекарственная форма.

Мы все время говорили о лекарственной терапии. А разве иммунная система человека не принимает участия в борьбе с раком?

Конечно, раковая опухоль развивается не в пустоте: наша иммунная система включается и борется с болезнью. Вкратце работу иммунной системы можно описать так: есть Т-клетки, так называемые клетки-убийцы, они узнают раковую опухоль, проникают в нее и уничтожают. Но рак — не дурак. В ответ на атаку иммунной системы раковые клетки выработали механизмы подавления Т-клеток.

В прошлом году Нобелевскую премию по медицине дали двум ученым — американцу Джеймсу Эллисону и японцу Тасуку Хондзё — за открытия в области иммунотерапии. Они поняли, как настроить иммунную систему человека на борьбу против рака. Один из них обнаружил рецептор, который мешал правильному действию Т-клетки, а другой — рецептор, с помощью которого раковая клетка инактивировала комплекс, который должен был ее уничтожить. Когда эти два механизма открыли, стало ясно, что надо сделать антитела против этих рецепторов и заблокировать их, и тогда Т-клетки смогут убить раковую клетку.

Но опять возникли проблемы. Такие антитела тоже оказались токсичными. В организме есть механизм подавления иммунитета, чтобы иммунная система не убивала сама себя. Антитела блокируют этот механизм.

Недавно выяснилось, что Т-клетки можно вынуть из организма, генетически модифицировать и вставить в них искусственный рецептор, который будет узнавать тот самый рак, который мы хотим лечить у данного человека. Такие Т-клетки, введенные обратно в организм, будут идти в раковую опухоль и убивать ее очень селективно. Подобные методы генетической инженерии уже существуют. Сейчас это самая популярная и щедро финансируемая область борьбы с раком, хотя в ней, как и в других областях, немало проблем, которые важно решать.