Михаил Гельфанд. Геном: проникнуть в прошлое,
изменить будущее

Геномика — раздел биологии, изучающий геномы живых организмов, — сформировалась в 1980-е годы. За столь короткий срок ей удалось найти ответы на многие вопросы, веками занимавшие человечество. Что мы узнали о мире и о себе благодаря прочтению ДНК и какие перспективы открывает перед нами эта наука, рассказывает доктор биологических наук, заместитель директора Института проблем передачи информации РАН, профессор факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ им. М.В. Ломоносова Михаил Гельфанд.

Для начала давайте определим термины, которые будем использовать в разговоре. Что такое ДНК, ген, геном?

ДНК — сокращенное название дезоксирибонуклеиновой кислоты. Это очень длинная молекула, состоящая из элементарных единиц — нуклеотидов (от латинского «nucleus» — ядро: ДНК находится в ядре клетки). Отдельные участки этой молекулы называются генами — они кодируют белки и передают признаки от родителей потомкам. Белки — это тоже молекулы, они состоят из аминокислот. Существуют правила пересчета нуклеотидов в аминокислоты — это называется генетический код. Говорить об определении чьего-то генетического кода не очень правильно, потому что почти у всех живых существ этот код одинаковый (есть редкие исключения, и их отдельно изучают). Геном — это в каком-то смысле синоним ДНК, совокупность всех генов организма.

Сколько генов у разных организмов?

У человека — примерно 25 тысяч, у типичной бактерии — от одной до восьми тысяч, у очень маленьких бактерий — сотни, у вирусов — от нескольких штук до тысячи. У дрожжей — 13 тысяч. У мышки, как у человека, 25 тысяч генов, так что с этой точки зрения мы не сложнее, чем она.

Корректно ли говорить о «расшифровке» генома? Это правильный термин?

Неправильный. Если мы что-то расшифровали, значит, мы можем это прочитать и понять, что там написано. В данном случае это не совсем так, хотя биоинформатика именно этим и занимается. Обычно, когда говорят о расшифровке генома, имеют в виду просто определение последовательности ДНК: была ДНК в виде молекулы, а теперь стала в виде цепочки символов в компьютере. Этот процесс называют секвенированием.

Когда научились определять последовательность ДНК?

Первые методы появились в 1977 году, их независимо друг от друга разработали Фредерик Сенгер и Уолтер Гилберт вместе с Аланом Максамом (Сенгер и Гилберт в 1980 году получили за это Нобелевскую премию). Эти методы были довольно медленные. Более поздние индустриальные методы были основаны на сенгеровской технике. Сейчас появилась еще ­дюжина новых методов и, соответственно, машин для определения последовательности — секвенаторов.

Каково практическое применение секвенирования генома?

Одно из основных практических приложений — в разных изводах медицинской генетики. Эта наука занимается определением болезней или предрасположенностей человека, которые передаются по наследству.

Очень важная область применения — онкология. Рак — болезнь генома. В клетке случаются мутации, и она начинает себя вести ненормальным образом: бесконтрольно делиться. Есть надежда, что если мы поймем этот механизм, то сможем как-то бороться с болезнью. В этой области ведется много работ: ­сравнивают образцы из опухоли и из клетки нормальной ткани, смотрят, что сломалось в геноме, отчего клетка стала раковой, почему опухоль приобрела способность метастазировать, и пытаются определить закономерности.

Уточняется диагноз рака — это существенный прогресс в науке. Сначала рак классифицировали по месту: рак языка, легких и т. п. Затем — по форме клеток: например, немелкоклеточный рак легких. Теперь начинают классифицировать по молекулярным поломкам, по причинам, из-за которых клетка начала перерождаться. Нормальная клетка понимает, в какой ткани находится, и если она случайно отрывается и попадает в другую ткань, то умирает. Она понимает, что у нее есть соседи, поэтому не надо бесконт­рольно делиться, и если ей очень хочется делиться, она совершает самоубийство. Все эти механизмы должны сломаться, чтобы клетка стала злокачественной. Поломки могут происходить в разных местах.

Поняв природу рака, мы сможем эффективнее его лечить?

Да. Например, есть лекарства, которые людям с одной мутацией помогают, а с другой — нет. Зная молекулярный механизм действия этих лекарств, можно выделить группу пациентов, на которых оно будет действовать, и давать его ­прицельно. А остальных этим лекарством не травить (все противораковые лекарства ядовитые) и пытаться лечить их иначе. Сейчас пациентов уже проверяют на некоторые известные мутации, и в ближайшем будущем это, скорее всего, станет стандартной процедурой — по крайней мере, на Западе.

Получается, что для разных мутаций нужно разрабатывать отдельные лекарства?

Да, волшебной пули нет и, по-видимому, быть не может, ведь то, что мы называем раком, — общая этикетка для разнообразных болезней. То есть нужно создавать разные лекарства. С одной стороны, это прекрасно: лечение станет более точным, медицина — персональной и т. д. Но, с другой стороны, рынок резко стратифицируется. Людей, которым потребуется каждое конкретное лекарство, станет значительно меньше, и у фармкомпаний серьезно упадут продажи. А разрабатывать новые лекарства очень дорого. Так что, думаю, в какой-то момент это станет просто невыгодно.

Это касается только противораковых препаратов или всех лекарств вообще?

Антибиотиков — точно. Затраты на их разработку сопоставимы с затратами на создание прочих лекарств, а отдача существенно ниже. ­Во-первых, антибиотики принимают ­недолго — курсом, скажем, по две недели, во-вторых, они быстро устаревают, к ним формируется устойчивость. В результате за последние годы новых классов антибиотиков вообще не появлялось, новых антибиотиков — все меньше. А старые перестают действовать.

С обычными лекарствами история другая хотя бы потому, что они не устаревают. Кроме того, существуют препараты, которые можно принимать всю жизнь, и уже за счет них фармкомании отбивают расходы на разработку всех прочих, даже не удавшихся лекарств.

Почему антибиотики устаревают?

Как только появляется новый лекарственный антибиотик, у бактерий, на которые он действует, вырабатывается устойчивость к нему. Что значит «появляется лекарственный антибиотик»? В основе антибиотика лежит природный продукт, который те же самые бактерии или грибки создали, чтобы травить других существ. Например, в почве много разных бактерий, там все время идет война за ресурс, и преимущество у тех, кто может отравить других. Скажем, упало яблоко и начало гнить. Его тут же заселяют разнообразные грибки и бактерии и хотят его съесть. Но дрожжи быстро перерабатывают сахара, которые есть в яблоке, в этиловый спирт (это тоже антибиотик) и травят им конкурентов, то есть бактерии. Более того, они используют свой яд как дополнительный ресурс: убив всех, они перерабатывают спирт в энергию и пользуются ею.

Одновременно у бактерий появляются средства защиты. Например, антибиотик присоединяется к жизненно важному белку бактерии и отравляет его — белок перестает работать, и бактерия умирает. Но если поменять место, к которому должен прилипнуть антибиотик, он перестанет действовать на белок и бактерия станет лекарственно устойчивой. Ясно, что волевым усилием бактерия не может ничего изменить у себя в геноме. Но в нем постоянно происходят случайные мутации, и, когда появляется новый фактор отбора (антибиотик), преимущество приобретают те клетки, у которых случилась нужная мутация: они становятся устойчивыми, а остальные постепенно умирают.

Бактерии, вызывающие болезни, обычно воюют только с нашей иммунной системой — конкурентов в виде других бактерий (то есть производителей антибиотиков) у них, как правило, нет. Когда мы начинаем применять антибиотики, зачастую неправильно, бактерии к ним понемногу приспосабливаются. Кроме того, они «хватают» системы устойчивости из почвенных бактерий. Они могут взять ген из другой бактерии и приспособить его для собственных нужд. Это происходит, например, на ферме, где скот подкармливают антибиотиками.

Какие еще области, кроме медицины, связаны с работами по изучению генома?

Например, микробиология. Свойства бактерий определяются наличием у них тех или иных генов, поэтому, прочитав геном бактерии, можно понять, как ее использовать. К примеру, есть бактерии, которые в ходе естественной жизнедеятельности вырабатывают электричество: у них так устроено дыхание. В Японии их заселяют в очистные станции: они чистят воду и одновременно снабжают эти станции электричеством. Есть бактерии, которые умеют осаждать ­растворенный уран. Дело в том, что твердые радиоактивные отходы еще как-то захоранивают, а что делать с жидкими — не понятно. Так вот эти бактерии умеют уран из растворимого состояния переводить в нерастворимое: получается твердый ил, который можно сушить и захоранивать. Некоторые бактерии умеют из растворов осаждать золото. Все эти свойства можно использовать на практике, в том числе комбинируя их. Например, существуют бактерии, которые питаются хитином — оболочкой насекомых, ракообразных. Анализ генома показал, какой ген за это отвечает. Дальше я фантазирую: на заводе, скажем, по производству консервированных креветок должно быть много хитиновых панцирей. Если взять «электрические» бактерии и подсадить к ним этот ген, то теоретически можно сделать электрическую фабрику на креветках. Это классическая генная инженерия: нужно понять, какие гены переставить, чтобы они заработали и чтобы организм выживал, подобрать правильный новый геном.

Люди, далекие от науки, часто критикуют генную инженерию. Действительно ли ГМО представляют серьезную опасность?

Начнем с того, что с генной инженерией мы сталкиваемся чаще, чем нам кажется: синтез человеческого инсулина, витаминов, аминокислот — это все генная инженерия. Как любую технологию, ее можно употребить во зло. Если вы хотите отравить тещу, то сделаете для нее сыроежку, в которую встроите ген бледной поганки. ­Но ­в ­самой технологии нет никаких рисков. Ученые, создающие генномодифицированные растительные организмы, все тщательно проверяют. Зато есть польза. Во-первых, с помощью генной инженерии создают сорта с улучшенными свойствами. Классическая история — золотистый рис с подсаженными генами синтеза витамина А. В обычном рисе очень мало этого витамина, и в странах, где рис составляет основу рациона, люди слепнут и даже умирают от ­авитаминоза и проблем с ­иммунной системой. Подсадив в рис гены подсолнечника, ученые заставили его ­продуцировать витамин А. К сожалению, из-за сопро­тивления «антигмошников» этот рис не пошел в культуру. Во-вторых, при выращивании ГМО не нужны пестициды. Картошку, ядовитую для колорадского жука, не надо опрыскивать — она сама продуцирует нужный пестицид. В магазине лучше покупать генно-модифицированные продукты, потому что, когда их растили, использовали в среднем на 40% меньше химии (в основном за счет инсектицидов). Это полезно и для здоровья, и для экологии: на полях ГМО гораздо большее разнообразие насекомых. Причина та же: там меньше химии.

Еще одна страшилка генной инженерии: мы меняем геном! Но я уже говорил, что геном меняется все время. Только в природе это происходит случайно, а мы делаем это целенаправленно и понимаем, чего хотим.

Кому выгодно бороться с ГМО?

Есть производители ­инсектицидов, есть мощное лобби со стороны органического земледелия. ­Известная ­история­: французский ученый Жиль-Эрик Сералини объявил, что кормил крыс генно-модифицированной кукурузой и от этого они болели и умирали. Но потом оказалось, что его работа была плохо сделана, и ее отозвали. Выяснилось также, что ее спонсировали французские супермаркеты.

Есть журналистика. С одной стороны — желтая: она рассказывает о том, что крысы умерли, а о том, что работа статистически недостоверна, не говорит: это не ­сенсация. С другой стороны — журналистика, считающая, что все точки зрения должны быть представлены в равной мере. В дискуссии о ГМО рядом с ученым возникает фермер, который не понимает, о чем говорит. Журналисты, не отдающие себе отчета в том, что в науке есть точки зрения правильные и неправильные, очень вредят. Есть еще экологи, которые не хотят изучать этот вопрос. А ведь биологи и экологи — естественные союзники: и тех, и других волнует биоразнообразие.

Кто побеждает в этой борьбе?

Противники ГМО. Процедуры входа на рынок для генно-модифицированных организмов сложны и дороги, поэтому в этой области практически нет стартапов и маленьких фирм. Если говорить о России, то согласно принятому весной в первом чтении законопроекту о запрете ГМО мы можем ввозить и производить ГМО в исследовательских целях, а сажать не можем. Но генная инженерия — вещь не научная, а технологическая: это не исследования, а разработки. А кто будет заниматься разработками, если их результаты нельзя использовать?

Может ли анализ генома рассказать об эволюции живых существ и их родственных связях?

Да, это одна из задач биоинформатики. Здесь много неожиданных открытий. Например, оказалось, что киты — ближайшие родственники бегемотов, а змеи — ветвь на генеалогическом дереве ящериц, а не самостоятельная группа. На глазах меняется классификация бактерий и представление о ранних этапах эволюции эукариотов (организмов, клетки которых содержат ядра; люди — тоже эукариоты). В школе нас учили, что сначала были одноклеточные, потом кто-то из них стал многоклеточным и многоклеточные уже разделились на растения и животных. Оказалось, что это не так: многоклеточность растений и животных — два независимых эволюционных приобретения. Предками растений были одноклеточные водоросли, предками животных — другие одноклеточные существа. До сих пор грибы изучают на кафедрах низших растений, но на самом деле животные и грибы ближе друг к другу, чем те и другие — к растениям.

Что удалось узнать о происхождении и эволюции человека?

Окончательно подтвердилось, что ближайший родственник человека — шимпанзе: наши геномы совпадают на 99%. Оказалось также, что неандертальцы, вопреки прежним представлениям, не были предками современного человека. Они ушли из Африки примерно полмиллиона лет назад и жили в Евразии, а потом, примерно 60 тысяч лет назад, туда пришли наши предки кроманьонцы, и на этом неандертальцы в некотором смысле закончились. Долгое время обсуждалось, скрещивались ли неандертальцы и кроманьонцы и вообще пересеклись ли они во времени и пространстве. Споры прекратились, когда выяснилось, что у каждого жителя Евразии в геноме примерно 2% ­неандертальских вариантов генов, а у африканцев их нет. Значит, неандертальцы встречались с кроманьонцами и тесно с ними взаимодействовали.

Благодаря открытиям, сделанным в Денисовой пещере на Алтае, мы знаем о существовании третьей ветви человечества, которая около 50 тысяч лет назад бродила по Евразии наряду с кроманьонцами и неандертальцами. Свидетельств об этой ветви (ее назвали денисовцами) очень мало, и все они из одной пещеры. Но, по-видимому, денисовцы жили не только на ­Алтае, потому что следы их генома есть в геномах австронезийцев. Денисовцы чуть ближе к неандертальцам, чем к нам. Неандертальцы были светлокожие, рыжеволосые, со светлыми глазами, а денисовцы — темнокожие, с темными волосами, то есть выглядели скорее как африканцы.

Действительно ли этническое происхождение влияет на предрасположенность к болезням?

Конечно. Это в частности связано с историей. Как я говорил, в геноме постоянно происходят случайные мутации разной степени вредности. В ходе отбора вредные мутации постепенно отбраковываются: их носители хуже живут и потому в среднем оставляют меньше потомства. Однако в небольших или географически «размазанных» популяциях (где количество потенциальных женихов и невест невелико) отбор «не замечает» даже довольно вредные мутации. Так что у разных этнических групп случайным образом фиксируются разные плохие мутации и, соответственно, предрасположенности к разным болезням.

Что еще влияет на отбор?

В первую очередь — среда обитания. Человечество не отбиралось в условиях мегаполиса. У нас много хороших приспособлений для того, чтобы жить в лесу впроголодь, но они оказываются вредными, когда мы живем рядом с «макдональдсом». Не потому, что «макдональдс» плохой, а потому, что человек не приспособлен каждый день есть мясо. Северные народы, наоборот, приспособились есть только мясо и рыбу: ничего другого у них нет. Пересаживать эскимоса на растительную диету — еще большее варварство, чем вегана пичкать стейками.

Еще пример. Взрослые млекопитающие обычно не могут пить молоко. Специальный механизм в определенный момент (у людей — в пять лет) прекращает производство фермента лактазы — он отвечает за метаболизм молочного сахара, то есть лактозы. Но, когда люди научились выращивать скот, оказалось, что молоко — питательная еда. И механизм отключения синтеза лактазы сломался. Любопытно, что такие поломки у разных народов случались независимо друг от друга, в результате разных мутаций. Хотя и сейчас многие не переносят лактозу — это эволюционная норма.

А как происходит отбор сегодня, когда большая часть человечества живет в городах?

Он стал существенно менее жестким. Успехи медицины увеличивают генетический груз на человечество, потому что раньше люди с какими-то мутациями жили плохо и умирали, а сейчас ведут нормальную полноценную жизнь и дают потомство. Это на уровне больших мутаций. Но есть и много маленьких: у каждого человека примерно 100 генов испорчено. (Почему, кстати, плохи близкородственные браки? У нас каждый ген присутствует в двух копиях: от папы и от мамы. Если одна копия испорчена, то работает вторая. А у близких родственников с большой вероятностью испорчен один и тот же ген. Поэтому у их детей могут быть генетические болезни и уродства.) Мутации возникают случайно и все время: за один год жизни у мужчины накапливается 30 мутаций. Практический вывод: мужчине, который хочет повременить с детьми, стоит заморозить сперму. Отбор жестко подавляет очень плохие мутации, а ­слабовредные — нет. Если отбор становится мягче, то доля слабовредных мутаций в популяции растет.

Некоторые компании сегодня предлагают услугу по прочтению ДНК. Как реагировать на полученную от них информацию — скажем, о предрасположенности к болезням?

Это вопрос адекватной интерпретации. Когда вам говорят, что у вас риск какого-то заболевания повышен в два раза, это означает следующее: если взять всех людей с данным вариантом гена и всех людей без него, то у первых это заболевание встречается в два раза чаще, чем у вторых. А если это заболевание встречается один раз на миллион случаев?! Риск повышен в два раза, но на самом деле из этого ничего не следует. Стоит обращаться к врачу, если вы узнали о высоком риске заболеть действительно распространенной болезнью. В иных случаях никаких практических выводов, кроме того, что надо правильно питаться и бегать по утрам, нет. Но это и так стоит делать...