Григорий Ениколопов. Спасут ли нас
стволовые клетки?

Открытие стволовых клеток — одно из величайших в ХХ веке. На него делают ставку ученые и медики, с ним связывают самые смелые мечты — о долгой и здоровой жизни — даже люди далекие от науки. Насколько оправданы эти надежды и действительно ли с помощью стволовых клеток уже можно вылечить любую болезнь, рассказывает российско-американский нейробиолог, профессор Лаборатории Колд-Спринг-Харбор, руководитель «Лаборатории стволовых клеток мозга» МФТИ Григорий Ениколопов.

Что такое стволовые клетки?

Это клетки, из которых получаются другие, специализированные клетки, составляющие наш организм, — например, клетки печени, крови, мозга. Они, в свою очередь, нужны для того, чтобы выполнять определенную работу. Скажем, клетки печени очищают кровь от вредных веществ; клетки сердечной мышцы сокращаются; клетки мозга, нейроны, реагируют на сигналы и обрабатывают информацию. Из одной стволовой клетки-«матери» можно получить несколько разных типов специализированных клеток.

Когда были открыты стволовые клетки?

Наука о стволовых клетках зародилась около 50 лет назад, когда канадские ученые Эрнест Маккаллох и Джеймс Тилл доказали, что в костном мозге мыши есть самообновляющиеся клетки, из которых формируются клетки крови. Но начало этим изысканиям положил еще на заре ХХ века замечательный русский гистолог Александр Максимов — он и ввел понятие «стволовые клетки». Другой наш соотечественник, Александр Фриденштейн, в 1960-х—1970-х годах показал, что в костном мозге есть и другой тип стволовых клеток, способных образовывать клетки костей и мышц.

Как возникают стволовые клетки?

После оплодотворения, когда яйцеклетка сливается со спермотозоидом, получается клетка, из которой потом развивается весь организм, — ее и можно считать главной, первой стволовой клеткой. Несколько дней оплодотворенная яйцеклетка делится, но все еще находится в свободном плавании, пока не прикрепится к стенке матки и не начнет образовывать плаценту и плод. В этот короткий период эмбрион содержит несколько сот стволовых клеток — они идентич­ны и затем могут превратиться в любые другие клетки. Далее эти клетки приобретают специализацию, то есть становятся тканевыми стволовыми клетками — например, стволовыми клетками крови. Это ­значит, что теперь из них могут образоваться элементы крови, но уже не ­получится ни клеток мозга, ни клеток кожи. Проведу такую аналогию. Новорож­денный ребенок в принципе может стать кем ­угодно. Проходит какое-то время, и уже понятно, что он не будет танцором. Но он все еще может стать бегуном, художником, ученым, композитором. А еще через некоторое время видно, что у него нет музыкальных способностей, но он может стать спортсменом или художником. Постепенно спектр возможностей сужается все сильнее. То же самое происходит с эмбриональ­ными стволовыми клетками, и со временем их в ­организме ­не ­остается. Но если эти клетки извлечь и ­поместить в специальную культуру, их можно размножать почти бесконечно. Это очень важно.

А есть ли стволовые клетки во взрослом организме?

Конечно, и они очень ему нужны. Взрослый организм нуждается в том, чтобы стволовые клетки постоянно продуцировали новые специализированные клетки. Мы этого и не замечаем, но у нас огромное количество клеток обновляется. Некоторые клетки крови, например, живут всего несколько часов — их нужно заменять. Нужно заменять клетки кожи: человек теряет примерно два грамма кожи каждый день (большая часть пыли в доме — это отшелушившаяся кожа). Кишечник теряет несколько десятков граммов клеток ежедневно... Это непрекращающаяся работа. Если вы поранились, у вас тут же начинают работать стволовые и прочие клетки, чтобы заживить рану. Если вы выпили много алкоголя или приняли сильное лекарство, ваша печень регенерирует себя, потому что какое-то количество ее клеток умирает. Когда женщина начинает (и перестает) кормить грудью, вся ткань ­молочной железы перестраивается, и в это тоже вовлечены тканевые стволовые клетки. Так что, говоря о стволовых клетках, мы имеем в виду не только те, которые во время нашего развития формируют какой-то орган, но и стволовые клетки взрослого организма, которые репарируют наши ткани.

У всех людей одинаковое количество стволовых клеток?

Люди рождаются с примерно одинаковым набором стволовых клеток. И у взрослых их количество, грубо говоря, одинаковое. Наверняка есть какие-то индивидуальные различия, но они не носят принципиального характера. А вот с возрастом количество стволовых клеток уменьшается.

Не опровергают ли открытия в области стволовых клеток теорию о том, что нервные клетки не восстанавливаются?

В принципе эта концепция верна для 99% нервных клеток. Но, как сов­сем недавно выяснилось, у млекопитающих и у человека в неких важных областях мозга есть стволовые клетки, которые продуцируют нейроны в течение всей жизни. Одна из этих областей — гиппокамп. Мы уже давно знаем, что это важнейшая структура для образования и хранения ­памяти. Когда гиппокамп повреждается, у человека пропадает способность формировать новую память. Он может помнить, что произошло тридцать лет назад, но забывать о том, что было этим утром. Но оказывается, в гиппокампе есть стволовые клетки и из них появляются новые нейроны!

На мышах доказать это было просто: помечали клетки, которые делятся, убивали мышку и смот­рели на мозг. А вот сведения о стволовых клетках и новых нейронах в мозге человека до недавних пор были ­косвенными. Например, было показано, что в гиппокампе есть делящиеся клетки, похожие на стволовые. Но это не доказывало, что во взрослом мозге человека появляются новые ­нейроны. А это очень важно, ведь реально работают именно нейроны, а стволовые клетки только создают их. Вполне могло оказаться, что стволовые клетки есть, а нейроны не образуются, или стволовые клетки делятся, а потом исчезают.

И вот буквально несколько месяцев назад вышла новая работа шведских ученых, которые с помощью остроумного метода положили конец всем спорам. Они воспользовались тем, что в конце 1950-х — в начале 1960-х годов в атмосфере был всплеск радиоактивности: тогда проводилось много наземных испытаний атомного оружия и радиоактивность резко увеличилась, а потом, когда был подписан договор о запрете таких испытаний, пошла на спад. Так что за пару радиоактивных лет людям как бы пометили мозг изотопом. И теперь, когда эти люди умирают, можно по их завещанию взять их мозг и показать, что новые нейроны действительно появляются. Радиоактивность — это метка. Если нейроны не помечены, значит, они родились раньше; если помечены — позже. В результате можно оценить, с какой скоростью они меняются. Исследования шведских ученых говорят о том, что это весьма активные процессы — около 2% нейронов в год заменяется, а это значит, что за взрослую жизнь весь гиппокамп может полностью замениться. Это данные о людях старше двадцати лет — возможно, в более молодом возрасте процессы идут еще быстрее — и сменяется не два, а 20% нейронов в год.

Есть еще один феномен, который может иметь отношение к обновлению нейронов. Сегодня рак становится хронической болезнью: если раньше это был смертный приговор, то сейчас люди живут с этой болезнью. Достигается это во многом за счет интенсивной химиотерапии — она спасает от рака, но при этом у части пациентов наблюдается временное падение когнитивных способностей: люди хуже запоминают, им труднее сосредоточиться, у них начинается депрессия. Мы пытаемся доказать, что это напрямую связано с химиотерапевтическими агентами — они убивают делящиеся клетки, в том числе ­стволовые, и новые нейроны не рождаются. Через какое-то время когнитивные способности обычно возвращаются — возможно, потому, что уцелевшие стволовые клетки вновь начинают размножаться и продуцировать нейроны.

Раз новые нейроны появляются в гиппокампе, можно предположить, что это влияет на память.

Действительно, хочется увидеть связь между появлением новых клеток и новой памятью. Однако раньше, когда проверяли, будет память лучше или хуже, если у вас много нейронов, эффект был почти не заметен. Возникали даже пессимистические настроения. Но последние года два показали, что эти нейроны важны для определенных свойств памяти — а именно для того, чтобы различить похожие, но не идентичные контексты. Если не дать образовываться новым нейронам, то эта способность теряется. А если увеличить их количество, то возрастает. Например, мышь попадает в клетку с синими стенами, шероховатым полом, определенными звуками и желтым светом. Ее там бьет током по лапкам, ей неприятно. Она это запоминает. А что будет, если посадить ее в другую клетку, где стены не синие, а красные, пол не шероховатый, а гладкий, а свет, звук и запахи те же самые? И оказывается: если блокировать образование новых нейронов, ей труднее понять, что это уже другая клетка и бояться не нужно. А если, наоборот, увеличить количество новых нейронов, то она быстрее все понимает.

Какое это может иметь отношение к человеку? Самое непосредственное, потому что при многих заболеваниях, травмах, в старости часто теряется способность быстро понимать, что контексты похожи, но не идентичны. Мы с такой проблемой сталкиваемся все время, просто не замечаем этого. Всем наверняка знакомы истории про людей с болезнью Альцгеймера, которые выходят на улицу, теряются и не могут найти свой дом или подъезд, потому что их ухудшившаяся память не может различать близкие, но все-таки слегка различающиеся ситуации. Это может случиться и со здоровыми людьми: классический пример — «Ирония судьбы».

Другая ситуация — посттравматический стресс, например, у людей, возвращающихся с войны. Скажем, человек пережил взрыв, а потом, уже находясь в мирном городе, слышит выхлоп автомобиля, бросается на землю и пытается спастись от снаряда, хотя сходство было только по одной составляющей. У него срабатывает ассоциация: это взрыв, война. Или у женщины, подвергшейся насилию, при появлении человека, даже отдаленно похожего на насильника, начинается неуправляемая, неосо­знанная паника. Так вот исследования на мышах могут многое дать для понимания психических расстройств человека и того, как их лечить.

То есть теоретически можно было бы вводить в гиппокамп стволовые клетки?

Теоретически да. Но он находится глубоко, туда добраться непросто. Скорее, хотелось бы найти лекарство, которое заставило бы эти клетки делиться более интенсивно. Это уже гораздо более реально. В ходе экспериментов удалось обнаружить вещества, которые увеличивают количество нейронов, и оказалось, что у стареющих животных эти вещества значительно улучшают память. Возможно, такое же лекарство можно найти и для людей, и, возможно, это поможет людям с падающей памятью, с болезнью Альцгеймера, с посттравматическим стрессом.

Появление новых нейронов вызывают и разные антидепрессантные терапии — причем не только лекарственные вроде «прозака». Это и физические упражнения, например бег, и глубокая стимуляция мозга, и электроконвульсивный шок.

Какие еще перспективы для медицины сулят исследования в области стволовых клеток?

Возникает надежда, что стволовые клетки можно будет пересаживать человеку или, как вариант, заставлять те стволовые клетки, которые уже есть в его организме, работать лучше или больше. Определенная ирония заключается в том, что пересаживать стволовые клетки начали задолго до зарождения нынешнего бума. Когда переливают кровь или пересаживают костный мозг — а это уже давно стало рутинной процедурой, — именно это и происходит. Скажем, переливается кровь после радио- или химиотерапии. В крови есть специализированные клетки — эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, которые сразу начинают действовать. Но многие из них живут часы или дни, поэтому помогают только в первое время. А человек вылечивается — за счет того, что в этой гуще были и стволовые клетки: они приживаются и начинают работать долгосрочно.

Других реальных примеров использования стволовых клеток в медицинских целях пока очень мало. Однако у многих ученых, в том числе у меня, есть стойкое ощущение, что в недалеком будущем стволовыми клетками можно будет лечить многие заболевания. Уже проводятся клинические испытания разных типов стволовых клеток, и многие из них дают хорошие результаты. Поскольку почти все исследования начались в одно и то же время, надежные результаты тоже начнут появляться одновременно — и это может оказаться огромной волной, первые брызги которой до нас долетают уже сейчас. И если сегодня болезни лечатся либо хирургическим путем, либо лекарственным, то вскоре может появиться третий путь. Возможно, возникнет даже способ «будить» спящие стволовые клетки. ­Приведу пример. У рыб и у земноводных поврежденная сетчатка глаз способна восстанавливаться. Млекопитающие эту возможность в процессе эволюции утратили. Потеря зрения стала возрастной болезнью, с которой ничего нельзя поделать. Но опыты на мышах показали, что есть способы заставить содержащиеся в сетчатке стволовые клетки производить нейроны и за счет этого восстанавливать зрение — то есть делать то, чего они делать вроде бы уже не должны.

Похоже, мы стоим на пороге революции. Но наверняка среди ученых есть и скептики.

Негативных гипотез тоже немало. На бумаге все выглядит очень хорошо, на животных получены прекрасные результаты, но как будет обстоять дело с человеком, предсказать трудно. Проблемы могут возникнуть там, где их никто не ждет. Например, может оказаться, что пересаженные клетки будут приживаться только на короткое время, что у них ограниченный период активной жизни — год поработают, а потом перестанут, что они начнут перерождаться и продуцировать опухоли. Плохих сценариев можно придумать много, но наверняка будут и неожиданные находки и прорывы.

Если стволовые клетки перевернут медицину, где их будут брать в нужном количестве?

Есть несколько вариантов. Можно просто взять у пациента какие-то клетки, предположим клетки печени, размножить их и пересадить ему обратно. Но если человек болеет именно потому, что эти клетки у него плохие, такой вариант не подойдет. Тогда эти клетки у него будут брать, исправлять и возвращать обратно — это уже называется «генетическая терапия», и ею тоже пробуют заниматься. Идеальный вариант — использовать эмбриональные стволовые клетки: они самые пластичные, из них можно получить все, что угодно. Однако их применение вызывает множество вопросов этического и правового характера. В каком-то смысле достойную альтернативу им представляют из себя недавно открытые индуцированные стволовые клетки. Шинья Яманака — ученый, открывший их, удостоился в этом году Нобелевской премии. Он доказал, что можно взять любую клетку и, введя в нее определенный набор генов, превратить ее в стволовую. То есть введя, например, в клетку кожи, которая уже не может превратиться в клетку крови, определенные гены, можно повернуть процесс вспять, открутить механизм назад — и клетка вновь станет примитивной, то есть неспециализированной, фактически эмбрио­нальной. Сейчас мы понимаем, что открутить механизм можно до разных стадий. Можно сделать практически эмбриональные стволовые клетки, а можно дойти не до конца и получить, скажем, нейтральные стволовые клетки. В общем, появля­ется некая свобода манипуляций.

В какой-то момент на индуцированные стволовые клетки стали смотреть как на панацею. Если можно просто соскрести с кожи несколько клеток, размножить их, превратить в клетки, скажем печени, и пересадить обратно пациенту — это невероятно удобно. Но на самом деле все несколько сложнее. Оказалось, что, когда клетка превращается в стволовую, в ее геноме происходит множество других изменений, которые могут привести к раковым перерождениям. Хотя, в целом, у этого направления может оказаться потрясающее будущее.

Кажется, стволовые клетки можно получать еще из пуповинной крови?

Да, это тоже вариант. В крови пуповины, связывающей младенца с матерью, плавает во много раз больше стволовых клеток, чем во взрослой крови. При рождении ребенка эту пуповинную кровь можно взять и заморозить. И если, когда ребенок вырастет, ему почему-то понадобятся стволовые клетки (скажем, у него обнаружат заболевание крови или появится необходимость в пересадке стволовых клеток), можно будет обратиться к этой замороженной крови. И так уже делают. Но это тоже не панацея: для чего-то такая кровь может пригодиться, а для чего-то нет.

Каким будет механизм использования стволовых клеток в медицине? Как их будут вводить?

Один вариант — клетки подсаживаются в нужные места (например, в сердечную мышцу) и начинают там размножаться. Другой вариант — какие-то матрицы заселяются стволовыми клетками, которые потом образовывают нужный орган, а сама матрица рассасывается. Третий вариант — уже существующие клетки активизируются, то есть их подталкивают к тому, чтобы они лучше выполняли свою работу по регенерации.

Это все будет делаться хирур­гическим путем?

Скорее всего, это будет комбинация методов — и хирургического, и направленной доставки лекарств, и выращивания, а потом пересадки органов и тканей. Пока это не известно. Как часто бывает в медицине и в науке, сегодня параллельно разрабатывается много перспективных направлений, из которых какие-то сработают, а какие-то нет. Сейчас предсказать ничего невозможно.

Вы говорите, что с помощью стволовых клеток сегодня лечат разве что гематологические заболевания. При этом мы постоянно видим рекламу клиник, якобы использующих стволовые клетки, и косметики, созданной на их основе. Это обман?

99% этих маленьких частных клиник — полная ерунда. В лучшем случае препараты, которые они используют, ничего не делают. А 1%, возможно, получают какой-то эффект, но это не значит, что они задействуют стволовые клетки. Может быть, препараты, которые вводят пациентам, вызывают какой-то иммунный ответ, и это встряхивает организм, как, например, кровопускание. Но это не терапия с помощью стволовых клеток. То же самое с косметикой.

В мире науки секретов не бывает, о любом прорыве быстро становится известно всем. Не может быть такого, чтобы кто-то придумал фантастическое лекарство и никто бы об этом не узнал. Поэтому если клиника утверждает, что с помощью стволовых клеток может запросто вылечить то или иное заболевание, а у двухсот крупных лабораторий это не получается или не воспроизводится, то в такие утверждения верится с трудом.

Если с помощью стволовых клеток можно будет лечить все болезни, к чему это приведет?

Трудно сказать. Любое развитие медицины удлиняет и улучшает жизнь человека. Если раньше люди с сердечной недостаточностью умирали молодыми, то сегодня живут десятки лет. Стволовые клетки будут еще одним способом улучшения жизни. Это не такое открытие, которое ставит крест на всех болезнях человека и делает его бессмертным. Скорее, оно вплетается в поступательное движение медицины так же, как и создание новых лекарств, применение новых типов операций, улучшение качества медицинского обслуживания. Кроме того, мы еще не знаем, как долго будут работать органы из стволовых клеток, какие будут осложнения. Так что говорить о лучезарных перспективах и вылечивании всех от всего пока еще рано.

Расскажите вкратце об исследованиях, которыми вы занимаетесь в России и в США.

Наша московская лаборатория поддержана так называемым мегагрантом и организована на базе Физтеха и Курчатовского центра. Тематики работ и в Москве, и в Штатах сходные — мы главным образом занимаемся стволовыми клетками взрослого мозга. В московской лаборатории мы делаем особый упор на воздействие низких доз радиации — таких, которым мы все подвергаемся при медицинских процедурах и которые, хотя в целом и безопасны, потенциально могут воздействовать на стволовые клетки и когнитивные функции. Помимо чисто фундаментальных исследований, мы начинаем вести и практические разработки, в частности поиск соединений, которые бы усиливали нейрогенез и через него — когнитивные функции.